Ensenada, Baja California, México, 11 de marzo de 2022. Es incómodo sentir dolor, pero éste nos alerta de daños potenciales o reales al organismo. Cuando nos machucamos o quemamos, se activan nociceptores o receptores al dolor y se genera una señal eléctrica que viaja al cerebro.

Entonces, percibimos el dolor y por reflejo retiramos la parte del cuerpo que ha sufrido daño. Sin embargo, explica la Dra. Nadia Lizeth Caram Salas, investigadora por México (antes Cátedras Conacyt) adscrita al Departamento de Innovación Biomédica del CICESE, en el dolor crónico no sucede lo mismo.

El dolor crónico se caracteriza por un cambio en la liberación de sustancias que hacen que los receptores al dolor estén constantemente activados; por ello, la transmisión y percepción dolorosa es intermitente. La Organización Mundial de la Salud clasifica el dolor crónico como una enfermedad en sí misma.

El origen del dolor crónico puede ser multifactorial: por una lesión en los nervios, por enfermedades crónico-degenerativas, Parkinson, esclerosis múltiple, por virus o debido a cáncer y los medicamentos para su control.

Padecer dolor crónico afecta severamente la calidad de vida de las personas quienes, además, pueden cursar depresión, ansiedad y problemas psiquiátricos que en casos extremos pueden culminar en suicidio.

En la actualidad, los fármacos utilizados para el tratamiento del dolor crónico pueden generar dependencia o adicción, o ambos, resultando en altos índices de morbilidad y mortalidad.

Por ello, el estudio de compuestos de origen natural con alto grado de selectividad y especificidad a canales y receptores involucrados en la señalización y transmisión del dolor representa una oportunidad para el desarrollo de nuevos fármacos con efectos menos adversos.

Y justo en ello trabaja Nadia Caram, en proyectos enfocados en identificar compuestos analgésicos para actuar en blancos moleculares, para así, disminuir la transmisión y percepción nerviosa dolorosa.

En su búsqueda por identificar y evaluar sustancias bioactivas derivadas de plantas, animales terrestres y marinos para el tratamiento del dolor crónico inflamatorio, tipo artritis y dolor neuropático, la investigadora adscrita al CICESE ha sido parte de diversas investigaciones preclínicas con aplicación farmacológica.

“Antes de los estudios en humanos es donde meto mi nariz. Una vez identificada una sustancia in vitro, yo puedo evaluar si ésta tiene un mecanismo de acción in vivo. Cuando se identifica una sustancia bioactiva, antes de probarla en humanos debe hacerse en animales”, explica la especialista.

Caracoles marinos

En el CICESE, Nadia Caram trabaja estrechamente con el Dr. Alexei Licea Navarro, investigador del mismo departamento. Una colaboración ha consistido en la evaluación farmacológica de dos caracoles marinos, pero la investigadora nos habla en particular de un péptido derivado del caracol marino Californiconus californicus, especie que vive en las costas de California y Baja California y se caracteriza por producir sustancias que paralizan a sus presas.

El estudio y desarrollo de analgésicos a partir de los péptidos que conforman el veneno de caracoles cónidos, explica la Dra. Nadia Caram, se ha incrementado en los últimos años debido a su alta selectividad y especificidad a canales y receptores involucrados en la señalización y transmisión del dolor.

De hecho, estos caracoles ya ofrecen un ejemplo de éxito terapéutico con el desarrollo del Ziconotide, un fármaco aprobado en 2004 por la agencia gubernamental?de Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos y medicamentos humanos y veterinarios, entre otros (la FDA, por sus siglas en inglés) y que hasta ahora es el único medicamento conocido que quita totalmente el dolor crónico, sobretodo el neuropático.

“Este péptido obtenido a partir del veneno de Conus magus es 10 veces más potente que la morfina sin el desarrollo de adicción o dependencia. Sin embargo, este compuesto no puede cruzar la barrera hematoencefálica y por ello debe administrarse con una bomba intratecal (bomba de infusión), procedimiento que demanda cirugía altamente invasiva y costosa, cuidados especializados postoperatorios y personal altamente calificado”, explica la Dra. Caram.

En el trabajo colaborativo Caram–Licea, los investigadores del CICESE encontraron que la administración sistémica de una omega conotoxina produjo un efecto analgésico en dos modelos de dolor crónico tipo inflamatorio y neuropático, efecto que fue mayor al que presentaba el Ziconotide y mejor porque no se observaron efectos secundarios con la dosis más alta de la conotoxina.

En el Laboratorio de Desarrollo y Evaluación Preclínica de Sustancias Bioactivas del CICESE, a cargo de la Dra. Caram, se trabajó con ratitas obteniendo las observaciones anteriores, así como la evidencia de efectos secundarios en los animalitos a los que se les administró Ziconotide, el fármaco ya distribuido en el mercado. En el laboratorio, las ratitas latigueaban la cola, lo cual denota efectos secundarios. Este trabajo fue parte de la tesis de Joaquín López y Natalia Morales, estudiantes de la maestría en Ciencias de la Vida del CICESE.

Los resultados obtenidos en toda esta fase preclínica han sido tan exitosos que se van a patentar y publicar, ya que es un péptido muy prometedor para su aplicación en la medicina. Quita hasta 95% el dolor, su efecto dura 8 horas, se administra por vía sistémica y revierte más que el Ziconotide.

El siguiente paso es realizar la farmacocinética, biodistribución y el mecanismo de acción. Además de evaluar el potencial terapéutico en modelos de epilepsia, esclerosis múltiple y Parkinson en este mismo laboratorio del CICESE.

Rigurosas normas éticas

Por supuesto, todo el trabajo en laboratorio se hace bajo rigurosas normas éticas. En México, la NOM 062- 1999 señala las especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio.

Todo se enfoca en el bienestar de los animales, aclara la Dra. Caram. “Además, nosotros debemos recibir capacitación y certificación, yo la obtuve en la Universidad de McGill y en el National Research Council, en Canadá, donde es más difícil trabajar con animales que con humanos”.

Es largo el camino por recorrer para tener un fármaco seguro a nuestro alcance. Desde los estudios preclínicos hasta la fase 4 transcurren aproximadamente 20 años. La investigación básica hurga en la naturaleza para identificar sustancias bioactivas. Identificado el principio activo siguen cuatro fases de experimentación y pruebas hasta llegar al mercado, pero incluso en la fase 4 hay un periodo de fármaco vigilancia por si el fármaco pudiera producir efectos secundarios en ciertos grupos.

De ser así, el fármaco se retira del mercado. En México, los médicos deben reportar cualquier efecto adverso ante la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris).

Mayor información:
“Knock out al dolor crónico con bioactivos de plantas y animales”
https://bit.ly/3u9uEeD